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多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是惡性漿細胞腫瘤。漿細胞是B淋巴細胞發育到最終功能階段的細胞,骨髓中的漿細胞發生惡變即可形成多發性骨髓瘤。也稱為漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤。其特征是骨髓漿細胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈(M蛋白)過度生成,極少數患者可以是不產生M蛋白的不分泌型多發性骨髓瘤。多發性骨髓瘤發病率估計為2~3/10萬,男女比例為1.6:1,大多患者年齡>40歲。多發性骨髓瘤的病因未明,可能與射線和化學物質等有關。 
多發性骨髓瘤起病緩慢,早期無明顯癥狀,容易被誤診。多發性骨髓瘤的臨床表現多樣,主要有貧血、感染、出血、骨痛、病理性骨折、腎功能不全、神經癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。

1.貧血和出血

貧血較常見,多為首發癥狀,早期貧血輕,后期貧血嚴重。晚期可出現血小板減少,導致皮膚黏膜出血,嚴重者可致內臟及顱內出血。

2.骨痛、病理性骨折

骨髓瘤細胞分泌破骨細胞活性因子而激活破骨細胞,使骨質溶解、破壞,骨痛是最常見的癥狀,多為腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤細胞對骨質破壞,會造成骨骼局灶性空洞形成,在X線平片上出現典型的“蟲噬樣”改變,嚴重者會引起病理性骨折,可多處骨折同時存在。

3.腎臟病變

由于瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白,會導致腎臟濾過功能受損或者腎小管堵塞,大多數患者尿常規檢查有蛋白、紅細胞、白細胞、管型,出現慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥,可形成尿酸結石。也可出現肝、脾腫大、頸部淋巴結腫大等。器官腫大或者異常腫物需要考慮髓外漿細胞瘤或者淀粉樣變。

4.神經系統癥狀

髓外漿細胞瘤累及神經系統可出現肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、復視、失明、視力減退。

5.高黏滯綜合征

可發生頭暈、眼花、視力障礙,并可突發暈厥、意識障礙。

典型的多發性骨髓瘤患者診斷并不困難,所有患者的初始診斷檢查應包括病史、體格檢查以及以下血液化驗及檢查:

血液檢查:血常規、肝腎功能(包括白蛋白、乳酸脫氫酶)、電解質(包括鈣離子)、凝血功能、血清蛋白電泳(包括M蛋白含量)、免疫固定電泳(在輕鏈型加做IgD)、β2微球蛋白(β2-MG)、C反應蛋白、外周血涂片(漿細胞百分數)、血清免疫球蛋白定量(包括輕鏈)、 血清游離輕鏈(sFLC)

BUN和肌酐升高提示腎功能減退,而LDH水平有助于評估腫瘤細胞負荷。β2微球蛋白水平可反映腫塊的情況,現在被認為是評估腫瘤負荷的標準指標。血清蛋白電泳可檢測血清中的單克隆蛋白(M蛋白)成分。免疫球蛋白(IgG、IgA和IgM)的定量水平、血清蛋白電泳(SPEP)、血清免疫固定電泳(SIFE)以及輕鏈定量,可以明確具體的異常抗體類型,以助多發性骨髓瘤的診斷及分型。通過對不同蛋白的含量和比例評估,尤其是M蛋白,可幫助追蹤多發性骨髓瘤的進展情況和治療反應。心功能不全及懷疑合并心臟淀粉樣變性或者輕鏈沉積病患者,檢測心肌酶譜、肌鈣蛋白、B型利鈉肽(BNP)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)等。

尿液檢查:尿常規、蛋白電泳、尿免疫固定電泳、尿輕鏈定量、24 h尿蛋白定量。

骨髓檢查:骨髓細胞學涂片分類、骨髓活檢+免疫組化、染色體、流式細胞術、多發性骨髓瘤相關FISH檢測,檢測位點建議包括:IgH易位、17p-(p53缺失)、13q14缺失、1q21擴增;若FISH檢測IgH易位陽性,則進一步檢測t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)、t(14;20)等。

影像學檢查:全身X線平片(包括頭顱、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰椎、頸椎),或CT(局部或全身低劑量)/MRI(全身或局部包括頸椎、胸椎、腰骶椎、頭顱)、PET-CT。

其他檢查:胸部CT、心電圖、腹部B超,懷疑淀粉樣變性者,需行腹壁皮下脂肪或受累器官活檢,并行剛果紅染色。懷疑心功能不全及懷疑合并心臟淀粉樣變性者,需行超聲心動圖檢查。

診斷標準

參考美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)及國際骨髓瘤工作組(IMWG)的指南,診斷無癥狀骨髓瘤(冒煙型骨髓瘤)和有癥狀骨髓瘤(活動性骨髓瘤)的標準。

無癥狀骨髓瘤(冒煙型骨髓瘤)診斷標準(需滿足第3條+第1條/第2條)

1.血清單克隆M蛋白≥30 g/L,或24 h尿輕鏈≥0.5 g;

2.骨髓單克隆漿細胞比例10%~60%;

3.無相關器官及組織損害(無SLiM、CRAB等終末器官損害表現)。

有癥狀(活動性)多發性骨髓瘤診斷標準(需滿足第1條及第2條,加上第3條中任何1項)

1.骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細胞瘤;

2.血清和/或尿出現單克隆M蛋白;

3.骨髓瘤引起的相關表現

 (1)靶器官損害表現(CRAB)

   ?[C]校正血清鈣>2.75 mmol/L;

   ?[R]腎功能損害(肌酐清除率<40>177 μmol/L);

   ?[A]貧血(血紅蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g/L);

   ?[B]溶骨性破壞,通過影像學檢查(X線片、CT或PET-CT)顯示1處或多處溶骨性病變。

 (2)無靶器官損害表現,但出現以下1項或多項指標異常(SLiM)

   ?[S]骨髓單克隆漿細胞比例≥60%;

   ?[Li]受累/非受累血清游離輕鏈比≥100;

   ?[M] MRI檢查出現>1處5 mm以上局灶性骨質破壞。

分型

依照異常的免疫球蛋白類型分為:IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。進一步可根據輕鏈類型分為κ型和λ型。

MM如何治療?

1.治療原則

1)對有癥狀的MM應采用系統治療,包括誘導、鞏固治療(含干細胞移植)及維持治療,達到SD及以上療效時可用原方案繼續治療,直到獲得最大程度緩解;不建議在治療有效患者變更治療方案;未獲得MR的患者應變更治療方案。

2)對適合自體移植的患者,應盡量采用含新藥的誘導治療+干細胞移植;誘導治療中避免使用干細胞毒性藥物(避免使用烷化劑以及亞硝脲類藥物,來那度胺使用不超過4個周期)。

3)所有適合臨床試驗的患者,可考慮進入臨床試驗。

2.有癥狀骨髓瘤的初始治療:

(1)誘導治療:患者的年齡(原則上≤65歲)、體能及共存疾病狀況決定其是否適合行自體造血干細胞移植。

移植候選患者誘導治療不宜長于4~6個療程,以免損傷造血干細胞并影響其干細胞動員采集,硼替佐米皮下使用可減少周圍神經病變發生率。

(2)自體造血干細胞移植(ASCT):腎功能不全及老年并非移植禁忌證。相比于晚期移植,早期移植者無事件生存期更長。對于原發耐藥患者,ASCT可作為挽救治療措施。對于移植候選者,建議采集足夠2次移植所需的干細胞量。若首次移植后獲得CR或VGPR,則暫不考慮第2次移植;若首次移植后未達VGPR,可序貫行第2次移植。第2次移植一般在首次移植后6個月內進行。

(3)鞏固治療:為進一步提高療效反應深度,以強化疾病控制,對于誘導治療或ASCT后獲最大療效的患者,可采用原誘導方案短期鞏固治療2~4個療程。

(4)維持治療:長期維持治療通過延長療效反應的持續時間與無進展生存期,最終可改善患者總生存。可選用來那度胺或沙利度胺單藥、硼替佐米聯合沙利度胺或潑尼松。

(5)支持治療:

① 骨病的治療:口服或靜脈使用雙膦酸鹽:包括氯屈膦酸、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸。雙膦酸鹽適用于所有活動性MM患者。無癥狀性骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽,除非進行臨床試驗。靜脈使用雙膦酸鹽建議MM診斷后前2年每月1次,2年之后每3個月1次。口服雙膦酸鹽可以長期使用。使用前后注意監測腎功能,并根據腎功能調整藥物劑量。雙膦酸鹽使用前應該進行口腔檢查,使用中避免口腔侵襲性操作。有病理性骨折、脊柱骨折壓迫脊髓或脊柱不穩者可行外科手術治療;低劑量放療(10~30 Gy)可以作為姑息治療,用于不能控制的疼痛、即將發生的病理性骨折或即將發生的脊髓壓迫;在干細胞采集前,避免全身放療。

② 高鈣血癥:水化、堿化、利尿,如患者尿量正常,則日補液2 000~3 000 ml;保持尿量>1 500 ml/d;使用雙膦酸鹽和/或降鈣素。

③ 腎功能不全:水化、利尿,減少尿酸形成和促進尿酸排泄;有腎功能衰竭者,應積極透析;避免使用非甾體消炎藥(NSAIDs);避免使用靜脈造影劑;注意監測腎功能。

④ 貧血:可考慮使用促紅細胞生成素治療。

⑤ 感染:如反復發生感染或出現威脅生命的感染,可考慮靜脈使用免疫球蛋白;若使用大劑量地塞米松方案,應考慮預防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染。

⑥ 凝血/血栓:對接受以沙利度胺或來那度胺為基礎的方案的患者,建議預防性抗凝治療。

⑦ 高黏滯血癥:血漿置換可作為癥狀性高黏滯血癥患者的輔助治療。

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